CD25:肿瘤免疫治疗的新方向 全球热点评

转自：药渡

CD25是异三聚体IL-2受体的α链，在许多类型的血液系统恶性肿瘤中高水平表达，但在大多数实体肿瘤中低水平表达。CD25也高度表达于活化的循环免疫细胞和调节性T细胞（Tregs）。Tregs在肿瘤微环境中的浸润可导致效应T细胞（Teffs）和Tregs的比例失衡，这与肿瘤的进展相关。回归平衡的Teff/Treg细胞比例则有利于提升免疫治疗的有效性。

CD25作为Tregs耗竭的潜在靶点对于开发新的免疫治疗策略至关重要。目前很少有文章总结了CD25与肿瘤之间的关系，或靶向CD25药物的最新进展。本文作者讨论IL-2和IL-2R的结构、CD25的生物学功能及其在肿瘤治疗中的重要作用。此外，还总结了针对CD25药物的最新研究，为未来药物开发提供了指导。

(资料图)

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CD25介绍

功能性IL-2受体（IL-2R）由三个组成部分组成(见图1)，即α链（IL2Rα，也称为CD25）、β链（IL1Rβ，也称为CD122）和γ链（IL2Rγ，也称为CD132）。这三个亚基对IL-2R的功能和亲和力都是不可或缺的。

静止的T细胞、B细胞和单核细胞很少表达CD25。

高水平的CD25由T细胞受体（TCR）激活诱导的T细胞瞬时表达。

CD25也在一些自身免疫性疾病中表达，如类风湿性关节炎、硬皮病、葡萄膜炎、皮肤病（如银屑病和特应性皮炎）和各种淋巴肿瘤（如T细胞白血病和霍奇金淋巴瘤）。CD25的表达也与同种异体排斥反应和移植物抗宿主反应有关。

此外，CD25在Tregs中高水平表达，但在Teff细胞中不表达。消除或逆转Tregs的免疫抑制作用是肿瘤免疫治疗的关键。CD25是实现Treg耗竭的潜在靶点，它在肿瘤微环境（TME）和外周微环境中的作用受到了广泛的关注。

图1：IL-2R复合物和信号通路

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肿瘤中的CD25

2.1CD25的信号通路

当IL-2特异性结合于IL2Rα细胞外，促进IL2Rβ和IL2Rγ的异二聚化。IL-2发生轻微的结构变化，从而促进IL2Rα/β/γ和IL-2四聚体的形成（见图2），并触发JAK/STAT5、PI3K/Akt/mTOR和MAPK信号通路，这三种信号通路在细胞的生长、存活、分化和免疫中起重要作用。

图2：四级IL-2-IL-2R复合物的晶体结构和IL-2R介导的信号通路。

2.2CD25和Tregs

IL-2R在免疫和非免疫细胞的表达见表1。

CD25是Tregs的标志物，在大部分Tregs中有很高的表达。如果Teff/Treg细胞的比率高，Teff细胞的过度激活或Treg细胞的过度减少将导致自身免疫性疾病。相反，如果Teff/Treg细胞的比例较低，抗肿瘤免疫就会降低，导致肿瘤进展（见图3）。

表1：免疫和非免疫细胞CD25，CD122和CD132的表达

图3：Treg和肿瘤的关系

2.3CD25在肿瘤的表达

CD25在大多数实体瘤中以低水平表达。然而，它在Treg细胞中高水平表达，Treg细胞通常浸润到实体瘤中。CD25在人类淋巴瘤和白血病中高度表达。

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CD25靶点的药物

目前基于两种方法开发了靶向CD25用于肿瘤治疗的药物（见图4）。

首先，重组IL-2、突变IL-2、受体偏向IL-2和抗CD25单克隆抗体可以作为免疫调节剂调节IL-2信号，从而影响肿瘤的发生和发展。

第二，向CD25+细胞输送细胞毒素以杀死肿瘤。这些CD25+细胞可以是调节肿瘤细胞存活的肿瘤细胞或免疫细胞。

图4：靶向CD25的治疗方法

表2中总结了目前市场上或临床试验中的IL-2R靶向生物药，其中包括抗体，抗CD25放射免疫结合物，抗CD25免疫毒素，抗CD25ADC，双抗和CD25靶向的CARNK细胞治疗。

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展望

Treg细胞的耗竭直接促进肿瘤消退。尤其是在CD25靶向药物对CD25+肿瘤的研究中，它们与Treg细胞和Teff细胞的结合亲和力之间的平衡对于治疗效果至关重要。CD25靶向药物的给药剂量和时间也对治疗有深远影响，结果已经开发了有效地消耗肿瘤浸润Treg细胞的策略，包括使用Fc优化的抗CD25抗体，这增强了ADCC效应。此外，当将抗PD-1/PD-L1抗体与Fc优化的抗CD25抗体结合治疗小鼠肿瘤模型时，已观察到协同效应。

目前只有一个CD25靶向ADCADCT-301进入临床试验。ADCT-301含有一种IL-2阻断抗CD25抗体，名为HuMaxTAC。该ADC不仅可以靶向表达CD25的肿瘤细胞以治疗CD25+人类淋巴瘤，还可以靶向肿瘤内Treg细胞以治疗CD25实体瘤。目前，还没有IL-2非阻断性抗CD25单抗用于ADC。然而，这种类型的ADC被认为具有更强的抗肿瘤活性，因为IL-2非阻断性抗CD25单抗不会影响Teff细胞的功能（见图4）。

图4：阻断型抗CD25抗体和非阻断型抗CD25抗体的机制和晶体结构

除了使用CD25靶向mAb和ADC耗尽Treg细胞进行免疫治疗外，还有其他Treg细胞耗竭策略，如化疗。据报道临床药物环磷酰胺和氟达拉滨能够抑制Treg细胞。

此外，Treg细胞表面表达的其他免疫调节抗原，如CC趋化因子受体4（CCR4）、CTLA-4、PD-1和糖皮质激素诱导的TNF受体家族相关蛋白（GITRs），也可以被靶向以激发和增强人类的抗肿瘤免疫应答，CD25抗体和PD-1/PD-L1抗体的联合使用具有协同抗肿瘤作用，并在小鼠皮下肿瘤模型中实现了完全的肿瘤排斥。PD-1和PD-L1都是免疫检查点，这表明CD25抗体也可能与其他免疫检查点抑制剂结合。因此，诸如CD25抗体与CTLA-4抗体和CD25/CTLA-4双特异性抗体的组合方法已经在免疫肿瘤学的临床前开发中。

总之，CD25已成为一个潜在的治疗靶点，具有免疫治疗的临床前/临床应用前景。已经对针对CD25的各种类型的药物进行了大量研究。预计将开发更多结合CD25的联合策略，并将其用于血液学和实体恶性肿瘤的治疗。

参考文献：

YujiaPeng,etc,CD25:Apotentialtumortherapeutictarget,InternationalJournalofCancer,2023;152:1290-1303

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关键词： 肿瘤免疫治疗